Механизм действия гормонов
Действие гормонов осуществляется различными путями, из которых наибольшее значение имеет влияние на функцию клеточных мембран, механизм нейронной передачи, активность ферментов, генетический аппарат и, наконец, на активность внутриклеточных гормонов, непосредственно воздействующих на метаболические и, в частности, энергетические процессы.
Но каков бы ни был механизм действия того или иного гормона, первоначальное влияние осуществляется на уровне рецепторов, способных вступать во и взаимодействие с соответствующим гормоном. Наличие рецепторов гормонов и создает индивидуальную чувствительность тканей, т. е. тропность к тому или иному гормону. Биологическое значение рецепторов связано с дифференцировкой клеток в процессе эволюции, что определяет основные свойства высокоорганизованных живых систем.
В одноклеточных организмах, например у микробов, регуляция жизнедеятельности осуществляется преимущественно последовательностью метаболических процессов, как это имеет место, например, при гликолизе.
Однако и на этом уровне организации возникли внутриклеточные гормоны, которые могут быть обозначены как первичные гормоны. Такую роль первичного гормона играют цАМФ и простагландины.
Обе эти системы связаны прежде всего с энергетическими процессами, причем цАМФ образуется из АТФ, представляющего собой связующее звено между энергию поставляющими и энергию поглощающими процессами и организме, а простагландины являются дериватами жирных кислот.
Переход к высокоорганизованным системам, обеспеченный зa счет клеточной дифференцировки, привел к необходимости индивидуальной регуляции специализированных клеточных наборов, что стало возможным благодаря появлению внеклеточных гормонов и нервной системы.
Однако в конечном итоге и механизм нервного влияния сводится к секреторным процессам, при которых синтезируются гормоны-медиаторы (норадреналин, ацетилхолин, дофамин, серотонин). Внеклеточные гормоны или истинные гормоны обеспечивают индивидуализацию реакций дифференцированных тканей, с одной стороны, и взаимодействие процессов в целостном организме, с другой. Поэтому местом первичного действия гормонов являются клеточные мембраны.
Типичным примером взаимодействия рецептора мембраны и гормона служит механизм действия эстрогенов на ткани-мишени.
Согласно современным представлениям, белок-рецептор для эстрогенов, расположенный в клеточной мембране, образует с эстрогеном подвижный комплекс. Этот комплекс мигрирует к ядру, где имеется второй рецептор, взаимодействие с которым вызывает изменения в кинетике РНК, тем самым активируя системы, обеспечивающие специфический эстрогенный эффект.
Другим вариантом влияния на плазматическую мембрану является взаимодействие, благодаря которому осуществляется липолитический и антилиполитический эффект гормонов. Гормоны, обладающие липолитическим действием, отличаются способностью активировать фермент аденилциклазу, которая встроена в мембрану жировой клетки. Активированная аденилциклаза катализирует образование цАМФ из АТФ. Под влиянием цАМФ происходит активация липазы, которая вызывает липолиз (расщепление) триглицеридов (локализованных внутри жировой клетки) на свободные жирные кислоты и глицерин, поступающие затем в общую циркуляцию.
Антилиполитическое действие инсулина основано на ингибировании образования цАМФ, причем имеются данные, что под влиянием инсулина происходит изменение конфигурации аденилциклазы, в результате чего рецепторная часть фермента становится недоступной для действия липолитического гормона.
Важнейшим вариантом влияния гормона на клеточную мембрану является также изменение под влиянием гормона проницаемости клетки по отношению к различным метаболитам и ионам. Действие инсулина очень типично в этом отношении. Этот гормон повышает поступление глюкозы и аминокислот, в частности, в мышечные и жировые клетки.
Но, кроме плазматической мембраны, гормоны могут влиять на состояние и субклеточных мембран. Так, например, паратиреоидный гормон изменяет свойства митохондриальных мембран, вызывая, в частности, эффект набухания митохондрий.
Важно также отметить, что взаимодействие между гормоном и мембраной может привести к одновременным изменениям в различных, очевидно, независимых параметрах мембранной функции. Например, влияние инсулина на проникновение глюкозы и аминокислот осуществляется независимо.
Влияние на проницаемость мембран в отношении катионов представляет собой один из кардинальных этапов в механизме действия гормонов. Во многих случаях освобождение ионов кальция является очень ранним эффектом взаимодействия гормона и рецептора. Так, кальций играет большую роль в механизме действия АКТГ на кору надпочечников.
Катионы обладают очень существенным и разнообразным влиянием на фундаментальные функции, включая регулирование роста, гликолиза, транспорта и синтеза белка, функции ядра и клеточных органелл, ферментной активности, мышечного сокращения, секреторной функции.
При этом многие гормоны изменяют поток ионов К+ через клеточную мембрану. Поэтому особый интерес представляет концепция о «калиевом насосе», регулируемом инсулином через пентозный цикл. Накопление калия внутри клетки сопряжено с фазой ассимиляции и покоя, что проявляется, в частности, снижением возбудимости нервной ткани. Регулирование активности многих ферментов происходит вторично в зависимости от изменения активности мембран вследствие изменения концентрации субстратов конечных продуктов, кофакторов и ионов.
Таким образом, влияние гормонов на функцию мембран является одним из основных механизмов их действия.
Важнейшим эффектом гормонов является стимулирование биохимических реакций. Это влияние осуществляется на различных уровнях и прежде всего на уровне активности генов. Согласно модели Карлсона, сконструированной на примере стероидного гормона насекомых экдизона, влияние на генетический аппарат осуществляется на уровне транскрипции следующим образом: экдизон→активация гена (дерепрессия)→повышение синтеза мРНК→образование нового белка→эффект.
В этой схеме вначале происходит взаимодействие гормона с репрессором. Это деблокирует ДНК, в результате чего начинается синтез мРНК на соответствующем участке генома. Затем мРНК транспортируется в цитоплазму, где она кодирует синтез фермента и тем самым стимулирует синтез белка.
При синтезе белка обычно имеет место влияние гормона и на уровне трансляции. Например, в случае влияния инсулина происходит активация рибосом, в частности путем влияния на РНК-полимеразу. Увеличение активности митохондриальных и микросомальных ферментов также является уровнем, на котором осуществляется действие гормонов.
Наконец, под влиянием гормонов происходит ускорение синтеза ДНК, т. е. гормоны могут стимулировать не только гипертрофию, но и гиперплазию клеточной популяции. Этот ростстимулирующий эффект многих гормонов, вероятно, реализуется через ферментативные реакции, например, путем фосфорилирования и ацетилирования гистонов.
Следствием данного процесса может быть демаскирование ДНК и включение митотического цикла клетки. Ускорение митотического цикла связано, в частности, с увеличением скорости включения нуклеотидов в ДНК. Возможно, это влияние обусловлено ускорением образования макроэргических веществ, т. е. реализуется через усиление энергетических процессов.
Митозогенные гормоны ускоряют главным образом фазу S (фазу синтеза митотического цикла). С другой стороны, существует группа гормонов и прежде всего так называемые стресс-гормоны, а именно: адреналин, АКТГ и глюкокортикоиды, которые являются ингибиторами митотического цикла, вызывая тем самым подавление деления клеток в ряде тканей и прежде всего в лимфоидной ткани. Эти гормоны играют важную роль в регуляции суточного ритма митотической активности.
Глюкокортикоиды подавляют синтез ДНК лимфоидной ткани, т. е. ингибируют фазу S, но влияют также на проницаемость мембран, оказывая тем самым воздействие на другие фазы митотического цикла.
Очень важно отметить, что в тканях функционирует какой-то механизм саморегуляции, который в норме обеспечивает поддержание определенного объема ткани. В этом отношении характерно, например, что митозогенные гормоны, например эстрогены, при определенной дозе и времени действия достигают плато-эффекта, который не может быть увеличен за счет увеличения дозы или экспозиции действия гормона.
Согласно предположению о биологической роли келонов, эти субстанции, ингибирующие деление клетки, продуцируются самой тканью и представляют собой гликопротеиды. Они образуются под влиянием, с одной стороны, эффектора, например гормона, и, с другой, оперона ткани. Репрессор, образование которого контролируется регуляторным геном, активируется под влиянием келона, и это приводит к ингибированию митотического оперона. В отношении митозогенных гормонов полагают, что они взаимодействуют с келоном как с рецепторной молекулой и, нейтрализуя их действие, включают митотический цикл.
Похожие статьи:
Теги: Эндокринная система
