Внутриклеточные гормоны — циклический АМФ (цАМФ)
Sutherland (1970), который открыл биологическую роль этого важнейшего медиатора промежуточного обмена, назвал это соединение вторым посыльным (сигналом), имея ввиду, что гормон является первым сигналом при осуществлении действия на эффекторную ткань.
Гормон, как первый сигнал, транспортируется из эндокринной железы к клеткам ткани-мишени, где он изменяет внутриклеточный уровень цАМФ. Последний выполняет работу гормона внутри клетки; цАМФ обнаружен практически во всех клетках, и до возникновения дифференцированных организмов, как видно, самостоятельно играл роль внутриклеточного первичного гормона.
Вместе с тем возможно, что именно цАМФ действует и вне клетки на уровне ткани, участвуя в механизмах, обеспечивающих морфологически-функциональное единство ткани. К такому выводу приводят данные о том, что контактное торможение клеток, обеспечивающее их взаимодействие в системе ткани, нарушается параллельно уменьшению в клетке цАМФ. Вместе с тем отсутствие контактного торможения является одним из фундаментальных свойств опухолевой клетки.
Фермент аденилциклаза, который катализирует образование цАМФ из АТФ, локализован главным образом в клеточной мембране. Гормоны, которые действуют через цАМФ, стимулируют аденилциклазу, и поэтому был сделан вывод, что рецепторы для этих гормонов функционально связаны с аденилциклазой. Единственным ферментом, который инактивирует цАМФ, является фосфодиэстераза, превращающая цАМФ в 5′-АМФ.
Таким образом, два фактора — аденилциклаза и фосфодиэстераза — играют ключевую роль в поддержании уровня цАМФ в каждой клетке и в организме в целом. Третьим фактором регуляции является скорость поступления цАМФ в экстрацеллюлярную жидкость. Кроме того, ряд факторов — катехоламины, мелатонин, инсулин и особенно простагландины — обладают способностью изменять уровень цАМФ в некоторых клетках.
Кроме медиаторной роли цАМФ в реализации действия ряда гормонов, цАМФ регулирует процесс выделения (а в ряде случаев и синтеза) почти всех гормонов. Таким образом, нередко гормон сскретируется под влиянием цАМФ, а затем и действует через цАМФ. Примером такого механизма является механизм секреции и действия АКТГ и глюкагона.
Ряд данных показывает, что в некоторых случаях гормоны действуют через цАМФ, но более сложным путем, чем непосредственный механизм стимуляции аденилциклазы.
Количество эффектов, реализуемых через действие цАМФ, значительно больше, чем представлено в таблице, причем по мере изучения этой проблемы открываются все новые и новые свойства данного механизма. Так, в частности, недавно было показано, что цАМФ восстанавливает контактное торможение роста фибробластов, трансформированных вирусом полиомы.
Значительный интерес представляло бы выяснение механизма действия цАМФ, однако вряд ли он всегда единообразен.
Следует учитывать, что, кроме цАМФ, во многих тканях обнаружен гуанозин 3′, 5′-монофосфат (циклический ГМФ) и, как предполагает Sutherland, его действие может отличаться от влияния, осуществляемого через цАМФ.
Так, в частности, было показано, что цГМФ стимулирует деление клеток. Несмотря на то, что оба этих нуклеотида оперируют внутри клетки, они в измеримых количествах могут быть определены в крови и моче. Концентрация цАМФ в плазме очень низка, будучи обычно в пределах величин 10-8 М.
Главный источник циркулирующего цАМФ не ясен, но привлекают внимание данные, что при введении человеку глюкагона происходит чрезвычайно значительное (в ряде случаев в 30 раз) повышение уровня цАМФ. Введение катехоламинов и кальцитонина также вызывает повышение концентрации этого регулятора.
В норме значительное количество цАМФ экскретируется с мочой (в пределах 2-9 мкмоль (0,65-3 мг/сутки). Меньшая часть цАМФ фильтруется из плазмы, большая часть имеет почечное происхождение.
Как видно, паратиреоидный гормон играет важную роль в регуляции почечного цАМФ, так как при введении этого гормона выделение цАМФ с мочой резко возрастает. С другой стороны, инфузия кальция приводит к снижению экскреции цАМФ; цГМФ также выделяется с мочой в относительно высокой концентрации, в количестве до 30% от выделения цАМФ. Инфузия кальция и паратиреоидина повышает концентрацию цГМФ. Ацетилхолин повышает уровень цГМФ и снижает уровень цАМФ, и поэтому можно думать, что оба нуклеотида играют регулирующую и независимую роль во внутриклеточном обмене.
Кроме контроля, оказываемого гормонами, регуляция цАМФ в организме осуществляется, как видно, в значительной мере через адренергические системы, причем β-адренергические стимулы увеличивают концентрацию цАМФ в крови и выделение его с мочой.
Кроме того, уровень цАМФ зависит от активности фосфодиэстеразы, которая разрушает этот субстрат. Теофиллин и некоторые другие ксантиновые производные, а также папаверин ингибируют действие этого фермента и поэтому увеличивают эффекты, связанные с действием цАМФ в организме. Активность аденилциклазы повышают многие гормоны, простагландины, соли магния, что приводит к накоплению цАМФ. С другой стороны, активность аденилциклазы снижается под влиянием никотиновой кислоты и простагландинов, а имидазол и соли магния повышают активность фосфодиэстеразы, что уменьшает концентрацию цАМФ.
Таким образом, цАМФ является медиатором эффектов очень многих гормонов и в свою очередь регулирует выделение большинства, если не всех, гормонов. В физиологических условиях, как видно, не только фосфодиэстераза, но и простагландины являются регуляторами действия цАМФ. Во многих случаях накопление простагландинов в клетке стимулируется теми же гормонами, которые стимулируют накопление цАМФ.
Вместе с тем ряд данных показывает, что именно простагландины в первую очередь подавляют накопление цАМФ, осуществляя тем самым саморегуляцию протогормонов на клеточном уровне.
Похожие статьи:
Теги: Эндокринная система
